El momento de la penicilina en el cáncer: Medicamentos que activan el sistema inmunológico
Los nuevos medicamentos que salvaron a Jimmy Carter están dando años de vida extra a las personas con pronósticos poco halagüeño.
Por Andy Coghlan
Cuando Vicky Brown fue diagnosticada con melanoma maligno avanzado en 2013, entró en estado de shock. Incluso con los mejores tratamientos disponibles en el momento, la mayoría de las personas con su diagnóstico viven sólo unos seis meses.
Entonces su destino tomó un giro para mejor. A través de la organización benéfica Melanoma UK, A Brown le propusieron para participar en un ensayo de un tratamiento experimental en el Royal Marsden Hospital de Londres. Durante varias semanas, recibió tres infusiones intravenosas. Después de la segunda, los bultos que había sentido en su garganta y pecho habían desaparecido. "Estaba emocionada", dice Brown, que sigue viva casi tres años después de su diagnóstico inicial. "El médico dice que nunca había visto un resultado como ese tan rápido."
Los resultados de Brown pueden ser extraordinarios, pero no son los únicos. Otras personas que han participado en ensayos similares siguen vivas una década más tarde, a pesar de comenzar con pronósticos igualmente sombríos. No pocos titulares optimistas y espacios en las columnas se han dedicado a estos nuevos fármacos, desde que el ex presidente de Estados Unidos, Jimmy Carter, anunció que fueron éstos los responsables de limpiar el melanoma potencialmente letal de su cerebro.
Esta nueva generación de fármacos anticancerosos - llamados inhibidores "checkpoint inhibitors" - está teniendo un impacto tan profundo que algunos científicos están lanzándolo como un punto de inflexión en el tratamiento del cáncer. "El melanoma y el cáncer de pulmón eran sentencias de muerte, pero ya no lo son", dice Gordon Freeman, del Dana-Farber Cancer Institute de Boston. "Es una revolución y esto es sólo el comienzo".
La historia de estos tratamientos comenzan en la década de 1960 cuando Tasuku Honjo un médico en prácticas japonés, se enteró de la muerte de un estrecho compañero de clase, de cáncer gástrico. Se dijo: "Mi sueño se convirtió en curar el cáncer".
El sueño comenzó a materializarse en 1992 cuando, como inmunólogo en la Universidad de Kyoto, estaba estudiando cómo y por qué las células T, células inmunes que reconocen y atacan a los invasores y a las células anormales, a veces se autodestruyen. Descubrió una proteína producida en la superficie de algunas células T y sospechaba que estaba relacionada en este proceso. Así que lo llamó "La muerte celular programada-1", o PD-1(ver nota1).
Para descubrir qué hace la PD-1, Honjo inhabilitó el gen que desarrolla la proteína en ratones. Encontró que desarrollaron las enfermedades autoinmunes, incluyendo la artritis leve, la degeneración del corazón y la enfermedad común.
Esto sugiere que la PD-1 ayuda a prevenir que el sistema inmunológico se quede fuera de control. "El sistema inmunológico necesita frenos y aceleradores, y PD-1 fue claramente un freno", dice Honjo. Así que empezó a preguntarse si el sistema inmunológico podría activarse contra el cáncer bloqueando la PD-1 con un fármaco.
La idea de que los medicamentos podrían aumentar la capacidad del sistema inmunológico para combatir el cáncer -la llamada inmunoterapia- ha sido objeto de intensas investigaciones durante décadas. Lo ideal sería que nuestro sistema inmunológico lo hiciera por sí solo. Pero una de las razones por las que el cáncer es tan propenso a desarrollarse y extenderse en el cuerpo es su capacidad para calmar el sistema inmunológico. Por esta razón, la mayoría de los tratamientos convencionales utilizan la fuerza bruta, sobre las células tumorales con medicamentos o radiación.
Estos tratamientos funcionan en un grado variable, pero no son específicos, dañan las células sanas junto con las canceríjenas. También son incapaces de mantenerse a la par contra el cáncer, ya que éste evoluciona en respuesta a su ataque.
Mejor sería encontrar una manera de contener el agarre que las células cancerosas tienen sobre el sistema inmunológico, despertándolo para hacer el trabajo para el que está destinado. Los intentos han incluido varias vacunas y estimuladores inmunes, pero ninguno ha funcionado con consistencia.
Luego, hace unos seis años, surgieron resultados sensacionales de un ensayo de un fármaco llamado ipilimumab, o "ipi" para abreviar, que tuvo efectos sin precedentes contra el melanoma, el tipo de cáncer de piel más letal. Alrededor del 45 por ciento de las personas seguían vivas un año después de que terminó el ensayo y el 24 por ciento estaban vivas después de un año más, cuatro veces más que las quimioterapias estándar.
Más sorprendentemente aún, había un subconjunto de personas que parecían estar casi completamente curadas de su cáncer. "Cerca del 20 por ciento de los pacientes sobrevivió más de tres años", dice Jedd Wolchok del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York, uno de los principales médicos involucrados en la prueba del medicamento. "Algunos todavía están vivos 10 o 11 años después". Una vez que las personas han alcanzado tres años de supervivencia continúan sin que el cáncer haya vuelto", dice Wolchok.
Pero aunque el ipilimumab fue aprobado para tratar el melanoma en los EEUU en 2011 , trajo consigo una toxicidad que mucha gente que la tomaba encontró intolerable. Los efectos secundarios incluyeron inflamación pulmonar y hepatitis. Algunos murieron.
El problema es que el ipi levanta un freno inmune principal, enviando al sistema inmunológico entero a la sobremarcha, exponiendo las células sanas así como cancerosas al blitzkrieg (2) - un problema similar al visto con la quimioterapia estándar. Lo que se necesitaba era un enfoque mucho más específico.
Ahí es donde entra Honjo. Como la PD-1 es una molécula "receptora" producida sólo en células inmunes, su equipo razonó que debe haber algo que se une a ella y la cambia; y frena.
Honjo envió muestras de la PD-1 a Freeman, quien, junto con sus colegas, lo probó contra diferentes proteínas producidas por células humanas, para ver si se uniría a alguna cosa. Encontraron que atrajo una molécula conocida ahora como PD-L1(3) (muerte programada ligando-1).
Decisivamente, también descubrieron que las células cancerosas producen a menudo PD-L1. "Los primeros que encontramos fueron las células de cáncer de ovario y de mama", dice Freeman. "Entonces, lo encontramos en muchas otras células cancerosas, y nos dimos cuenta de que parecía ser producido para involucrar a PD-1 y activar el freno inmune. ¡Ese fue el momento!
Lo que Freeman, Honjo y sus equipos habían descubierto es que PD-L1 en la superficie de las células cancerosas forma una especie de tregua con PD-1. Esto evita el ataque inmunitario, permitiendo que el cáncer proliferara sin ser desafiado (vea el diagrama 1) .
¿Entonces podría bloquear la PD-1 bloquear el cáncer ? Para probar la idea, Honjo trató de crecer tumores humanos en ratones diseñados para carecer de PD-1. Efectivamente, encontró que los tumores no crecerían .
El siguiente paso era hacer anticuerpos contra PD-1, para ver si protegerían contra el cáncer "levantando el pie del freno". Lo hicieron, aunque no tan bien como golpear el gen completamente. Pero fue suficiente para demostrar que era posible dar al sistema inmune el impulso deseado.
Y sin embargo los hallazgos apenas despertaron interés, ahogados por el éxito de ipi. "Traté de convencer a la industria farmacéutica, pero con enorme dificultad", dijo Honjo.
Eso cambió con la comprensión de que los efectos secundarios del ipi con frecuencia superan los beneficios. Finalmente, la industria farmacéutica volvió su atención al sistema PD-1, que está mucho más dirigido a la interacción entre el sistema inmunológico y las células tumorales.
Los fármacos que ahora establecen el mundo del cáncer se llaman inhibidores de PD-1. Los dos que abren el camino son nivolumab, o "nivo", y pembrolizumab, o "pembro", la droga usada para tratar a Jimmy Carter.
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| Algunas personas con cáncer de pulmón están respondiendo particularmente bien a los nuevos fármacos |
En los ensayos hasta ahora, el nivo y el pembro han superado sistemáticamente tanto el ipi como los mejores tratamientos existentes de quimioterapia y radioterapia, provocando a menudo el doble de la tasa de contracción del tumor y la supervivencia del paciente con efectos secundarios más leves. En julio de 2014, nivo recibió la aprobación regulatoria, en Japón, para tratar el melanoma que se había diseminado. Pembro y nivo siguieron brevemente el ejemplo en los Estados Unidos (véase el Cronograma al final del artículo ). También están mostrando la promesa contra la forma más común de cáncer de pulmón , que mata a más de 4000 personas por día en todo el mundo.
Una de las razones por las que los fármacos están demostrando tanto éxito es que remobilizar el sistema inmunológico le permite evolucionar continuamente para mantener el tumor bajo control, limitando la capacidad del cáncer para escapar de la detección y destrucción, incluso si se desarrolla cientos de mutaciones. "El sistema inmunológico no ve un objetivo en el tumor, ve 10, o 50 tal vez, por lo que las ametralladoras del tumor, en lugar de tomar un solo disparo", dice Freeman. "Es mucho más difícil evadir una ametralladora."
Y mientras que nivo y pembro interrumpen el "apretón de manos" bloqueando PD-1, una segunda ola de fármacos está en desarrollo que bloquea a la otra pareja, la molécula PD-L1 en las células cancerosas. El más exitoso hasta ahora es Atezolizumab, desarrollado por Genentech y Roche. Recientemente ha demostrado potencial para tratar el cáncer de pulmón, extendiendo la esperanza de vida de los pacientes en casi 8 meses más , en promedio, que el docetaxel, el mejor fármaco actualmente disponible.
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| Diagrama 1 |
Otra gran pregunta es por qué los fármacos no parecen ser tan eficaces para algunos de los principales tipos de cáncer, como cáncer de próstata, de colon y de mama. Una posibilidad es que cuanto más mutaciones tenga un cáncer, mejor, porque le da al sistema inmunológico más blancos moleculares "anormales" para apuntar. Esto podría explicar por qué los cánceres de melanoma, pulmón y riñón están viendo los resultados más convincentes. A través de la exposición a los rayos ultravioleta causantes de la mutación, el humo del cigarrillo y las toxinas, es probable que tengan más mutaciones que los tumores en los tejidos que están mejor aislados del medio ambiente.
Una forma de ampliar el alcance de los fármacos podría ser usarlas juntas. Los resultados más dramáticos hasta ahora se han visto con la combinación de nivo e ipi en el tratamiento del melanoma. Casi el 60 por ciento de las personas mostró una respuesta , con sus tumores disminuyendo en más del 30 por ciento, en comparación con el 44 por ciento en los que toman nivo solo y 19 por ciento para ipi solo. En el 12 por ciento de las personas que tomaron la combinación - en 36 personas en total - los tumores desaparecieron por completo. Los resultados preliminares también mostraron que el 80 por ciento de los que recibieron la combinación aún estaban vivos dos años después del tratamiento.
Fue una prueba de esta combinación en la que Brown había participado, y que redujo sus tumores. Ella no lo sabía en ese momento, pero ella recibió la combinación.
Aún así, su historia es un recordatorio de que incluso si estas combinaciones funcionan mejor, no están garantizados para funcionar perfectamente cada vez. Dos años después de su primer tratamiento combinado, Brown fue informado de que habían aparecido nuevos grumos en sus pulmones. Poco después, se convirtió en una de las primeras personas en el mundo en tener un tratamiento de repetición. Eso fue en septiembre, y hace sólo dos semanas, recibió la bienvenida de noticias de que su cáncer es estable. "Me siento muy afortunado. Me han dado una segunda oportunidad ", dijo.
Un enfoque aún mejor podría ser combinar los nuevos fármacos con otros tipos de terapias contra el cáncer, como la radioterapia o las vacunas contra el cáncer, algo que muchas compañías farmacéuticas están tratando de hacer.
Eso es porque muchos tratamientos convencionales actúan como martillos, destrozando sus células diana, dice Dan Chen, director de cáncer en Genentech. Al crear más desechos celulares, podrían abrir el camino para que los inhibidores de PD-1 funcionen mejor, exponiendo el sistema inmune remobilizado a objetivos que de otro modo estarían encerrados en tumores.
Nadie tiene todas las respuestas todavía, pero hay una sensación que el tratamiento del cáncer ha dado vuelta a una esquina significativa. "Estamos en el punto donde hemos descubierto el equivalente al cáncer de la penicilina", dice Chen. Aunque la penicilina en sí no podía curar todas las infecciones, dio lugar a toda una generación de antibióticos que cambió la medicina para siempre, enviando la mayoría de las infecciones previamente fatales al pasado.
Si este es realmente el momento de la penicilina del cáncer, podríamos ver algunos tipos de cáncer consignados a un destino similar. Otras personas son igualmente optimistas. "Dudo en decir la palabra 'C'", dice Brahmer, "pero potencialmente ofrecerá la oportunidad de curaciones. Es un momento muy emocionante ".
Cronograma
- Marzo de 2011 Ipilimumab (marca Yervoy, fabricada por Bristol-Meyers Squibb) aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el melanoma avanzado, pero tiene efectos secundarios graves
- Julio 2014 Japón aprueba nivolumab (marca Opdivo, fabricada por Bristol-Meyers Squibb) para tratar el melanoma que se ha diseminado a otros órganos, convirtiéndose en el primer inhibidor de PD-1 en recibir la aprobación regulatoria
- Septiembre 2014 Pembrolizumab (marca comercial Keytruda fabricada por Merck) aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento del melanoma
- Octubre 2014 Pembrolizumab aprobado por la FDA para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas en personas que no habían respondido a otros tratamientos, después de que se demostró reducir los tumores de pulmón en el 41 por ciento de los pacientes
- Diciembre de 2014 Nivolumab aprobado en los EE.UU. para el melanoma después de que se demostró a encoger tumores en un tercio de los pacientes
- Marzo de 2015 Nivolumab obtiene la aprobación de la FDA para tratar el cáncer de pulmón no microcítico avanzado, después de los ensayos que muestran que el 42 por ciento de las personas sobrevivieron durante al menos un año, el doble de la tasa de supervivencia de los que toman el fármaco de tratamiento estándar,
- Junio de 2015 La Comisión Europea aprueba el nivolumab para el cáncer de pulmón
- Octubre de 2015 Nivolumab aprobado por la FDA para el cáncer de riñón después de un ensayo demostró que, en promedio, las personas en la droga sobrevivieron durante más de dos años - cinco meses más que aquellos en el tratamiento rival everolimus
- Enero de 2016 El Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Cuidado del Reino Unido recomienda que el nivolumab esté disponible para las personas con melanoma que están siendo tratadas por el Servicio Nacional de Salud del Reino Unido
- Febrero de 2016 El atezolizumab (fabricado por Genentech y Roche) está siendo sometido a ensayos clínicos para el melanoma, el cáncer de mama, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el carcinoma de células renales y el cáncer de vejiga. Podría ser el primer fármaco importante para el cáncer de vejiga, porque se ha demostrado reducir los tumores en el 27 por ciento de los receptores
Artículo original: “Closing in on Cancer” publicado en la revista "New Scientist" el 6 de marzo de 2016
(1) PD-1
Proteína que se encuentra en las células T (un tipo de célula inmunitaria) que ayuda a controlar las respuestas inmunitarias del cuerpo. Cuando el PD-1 se une a otra proteína llamada PD-L1, ayuda a evitar que las células T destruyan otras células, como las células cancerosas. Algunos medicamentos contra el cáncer, que se llaman inhibidores de los puntos de control inmunitario se usan para impedir la acción de PD-1. Cuando se bloquea esta proteína, se sueltan los "frenos" del sistema inmunitario y aumenta la capacidad de las células T de destruir células cancerosas. (2) Blitzkrieg
Las unidades mecanizadas y motorizadas germanas en el inicio de la 2 Guerra Mundial se movían con enorme celeridad, desbordando las defensas enemigas para romper una y otra vez el frente, internándose profundamente tras las filas polacas, rodeando sus unidades y creando amplias bolsas que eran sistemáticamente reducidas por tropas de infantería a pie que seguían a las de primera línea. Había nacido la blitzkrieg, la guerra relámpago, que, puesta a punto en los siguientes meses, asombraría al mundo por las campañas de Flandes, de Francia, de los Balcanes y la invasión de la Unión Soviética. Hasta el punto de que la blitzkrieg ha quedado para siempre asociada a la Wehrmacht y a generales tan carismáticos como Rommel y, sobre todo, Guderian (3) PD-L
Conocidos como inhibidores de puntos de control inmunológicos, capaces de bloquear esa unión y estimular la respuesta inmune frente a las células tumorales.
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